Przyczyną objawów zespołu stopy cukrzycowej jest zahamowanie dopływu krwi do stóp, co powoduje niedotlenienie i brak niezbędnych składników dla odżywiania tkankowego. Jeśli towarzyszy temu uszkodzenie nerwów w kończynie dolnej, spowodowane wcześniejszą neuropatią cukrzycową – tj. uszkodzeniem nerwów obwodowych w przebiegu długo trwającej cukrzycy - to dochodzi do szeregu wtórnych zmian w kończynach dolnych, takich jak: zaniki mięśniowe, zaburzenia w ukształtowaniu stopy (szczególnie jej sklepienia), ograniczenie ruchomości stawów, nieprawidłowy rozkład ciśnienia na stopę. Zmienione są także funkcje fizjologiczne stopy, takie jak wydzielanie potu, odżywianie struktur stopy, prawidłowy metabolizm tkanek.